周圍神經(jīng)系統(tǒng) （PNS） 損傷是一種越來(lái)越常見(jiàn)的疾病，存在于所有年齡段，這是由創(chuàng)傷性和非創(chuàng)傷性原因引起的。PNS 損傷后的軸突再生有限，缺乏神經(jīng)再連接通常會(huì)導(dǎo)致永久性神經(jīng)功能障礙。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，再生能力受兩種損傷依賴性機(jī)制的調(diào)節(jié)，例如公認(rèn)的條件反射病變以及最近建立的強(qiáng)化條件反射，以及不依賴生理?yè)p傷的機(jī)制，例如環(huán)境富集 （EE）以及飲食方案。雖然這些研究導(dǎo)致了影響軸突再生能力的分子途徑的鑒定，但缺乏對(duì)軸突再生的統(tǒng)一和全面的分子理解。因此，我們探索了在這些不同的模型和條件下形成共同分子分母的有趣可能性，這可以擴(kuò)展我們對(duì)軸突再生的基本理解，超越目前的知識(shí)。為此，我們對(duì)最近生成的與再生與非再生條件相關(guān)的數(shù)據(jù)集中的富集信號(hào)通路進(jìn)行了無(wú)偏倚的比較分析，包括外周損傷和飲食方案，如間歇性禁食 （IF），和 EE。出乎意料的是，我們發(fā)現(xiàn)“晝夜節(jié)律”是調(diào)節(jié)軸突再生的潛在常見(jiàn)生物學(xué)機(jī)制。晝夜節(jié)律時(shí)鐘是一種 ～24 小時(shí)的分子計(jì)時(shí)機(jī)制，基于驅(qū)動(dòng)時(shí)鐘基因表達(dá)和晝夜節(jié)律輸出的轉(zhuǎn)錄和翻譯反饋回路

這些包括生理和行為變化的周期，這些變化預(yù)計(jì)每天反復(fù)發(fā)生的環(huán)境刺激，例如光或食物攝入。更具體地說(shuō)，晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)著大量的生理現(xiàn)象，包括轉(zhuǎn)錄、翻譯，表觀遺傳學(xué)，炎癥，新陳代謝以及傷口愈合過(guò)程，因此具有調(diào)節(jié)軸突再生的潛力。盡管生物鐘無(wú)處不在，但它們?cè)谳S突再生中的作用仍然難以捉摸。在這里，我們表明背根神經(jīng)節(jié) （DRG） 神經(jīng)元具有內(nèi)在的分子時(shí)鐘機(jī)制，該機(jī)制對(duì)于在坐骨神經(jīng)損傷小鼠模型中計(jì)時(shí)和優(yōu)化軸突再生和靶向再神經(jīng)支配是必要的。從機(jī)制上講，我們發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律軸突再生需要核心時(shí)鐘蛋白Bmal1的神經(jīng)元表達(dá)，該蛋白調(diào)節(jié)感覺(jué)神經(jīng)元的再生程序。

最后，我們通過(guò)使用目前被批準(zhǔn)用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物鋰，確定了通過(guò)時(shí)鐘依賴性機(jī)制促進(jìn)損傷后軸突再生的潛力?？傊覀兊难芯拷Y(jié)果表明，晝夜節(jié)律將軸突再生能力調(diào)整到一天中的特定時(shí)間窗口。這些新知識(shí)可以為設(shè)計(jì)時(shí)鐘依賴性再生療法和神經(jīng)康復(fù)方案鋪平道路。

重要的是，最近的一項(xiàng)研究報(bào)告稱，與活動(dòng)期（白天）相比，在休息階段（夜間）發(fā)生燒傷時(shí)，人類燒傷愈合時(shí)間增加了 ～60%，表明可以通過(guò)時(shí)間療法（包括時(shí)間療法和時(shí)間活性藥物）來(lái)利用時(shí)鐘依賴性機(jī)制的力量。

與此一致，我們成功地將鋰用作坐骨神經(jīng)損傷模型中的原理驗(yàn)證方法。最后，晝夜節(jié)律對(duì)軸突再生的影響表明，依賴于神經(jīng)康復(fù)或神經(jīng)元活動(dòng)的修復(fù)策略應(yīng)考慮在 24 小時(shí)周期內(nèi)進(jìn)行時(shí)間調(diào)整的方法，以與神經(jīng)元內(nèi)在再生能力的變化保持一致。

鑒于生物鐘的普遍性，我們的研究結(jié)果最終建議對(duì)迄今為止在該領(lǐng)域收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行仔細(xì)的重新評(píng)估，這些數(shù)據(jù)可能受到一天中不同時(shí)間進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的影響。它還要求在設(shè)計(jì)未來(lái)的實(shí)驗(yàn)時(shí)要謹(jǐn)慎，此后必須考慮與時(shí)鐘相關(guān)的機(jī)制。