Trends in Cellular Biology: 探討針對微生物的代謝免疫機制
- 2023 - 12 - 26
2023年10月30日，來自德國科隆大學(xué)的Lena Pernas教授團隊在Trends in Cell Biology（IF: 19.0）雜志上發(fā)表了一篇題為“微生物的代謝免疫”的研究論文。在這篇論文中，作者深入探討了宿主細胞如何利用代謝機制來對抗病原體。他們特別強調(diào)了微生物馴化對宿主防御機制的貢獻，并詳細描述了宿主與病原體之間因代謝沖突而引發(fā)的“軍備競賽”實例。
"微生物的感染引發(fā)了被感染細胞的代謝活動發(fā)生深遠變化。其中的一些變化已由病原體所證明。然而，病原體在感染過程中對宿主代謝的重新配置的影響程度仍需進一步探究。越來越多的證據(jù)顯示，某些宿主的代謝過程對微生物具有不利影響，因此我們不禁要問：宿主細胞是如何將其代謝過程轉(zhuǎn)化為對抗微生物的武器呢?"
為了解決這個問題，我們應(yīng)該首先考慮入侵微生物的生存需求，就像大多數(shù)生物體一樣，遵循著金鳳花原則：人們總是傾向于尋找那個“剛剛好”的狀態(tài)。一方面，缺乏必要的營養(yǎng)物質(zhì)，如微量元素，會限制微生物的生長和繁殖。另一方面，過多的某些代謝物，如衣康酸鹽或活性氧（ROS），對微生物來說是有毒的，甚至可能導(dǎo)致它們的死亡。因此，宿主的目標應(yīng)該是阻止病原體獲得“適量”的營養(yǎng)物質(zhì)，從而限制它們的繁殖。但這里存在一個問題：宿主細胞如何實現(xiàn)這一目標，同時避免因為限制營養(yǎng)物質(zhì)或暴露于有毒代謝物而對自己造成傷害？
細胞內(nèi)的病原體通常存在于宿主細胞內(nèi)的特定區(qū)域，如被沙門氏菌侵染后形成的吞噬體或由弓形蟲等病原體產(chǎn)生的非融合性空泡。因此，宿主可能利用這些微生物的生態(tài)位，僅限制病原體局部環(huán)境中必需的代謝物或增加抗菌代謝物的濃度。在病原體在細胞質(zhì)中自由復(fù)制的感染過程中，宿主的代謝防御程序可能會被迅速激活，以減輕對自身的傷害。
在這篇文章中，作者探討了宿主防御機制對微生物的限制策略，這些機制遵循了所謂的"金發(fā)姑娘"原理。它們通過限制微生物獲取必需營養(yǎng)素或促使有毒代謝物的過量積累，來有效遏制微生物的生長。此外，還強調(diào)了馴化微生物、線粒體以及腸道微生物組在解決這種代謝沖突中的關(guān)鍵作用。這些組成部分在維持宿主與微生物之間的平衡方面起著至關(guān)重要的作用。最后，深入探討了由營養(yǎng)競爭引發(fā)的宿主-病原體"軍備競賽"。這一競爭關(guān)系在很大程度上決定了感染的嚴重程度和病程發(fā)展。
宿主應(yīng)用中一個高效的"金發(fā)姑娘"策略是必需營養(yǎng)素的適度控制。在此背景下，微量金屬顯得尤為獨特，因為它們對宿主和病原體來說都是不可或缺的，發(fā)揮著各種作用，包括作為酶的輔助因子。然而，這些元素并非兩者所能合成。以鐵為例，它是一個備受爭議的微量金屬。在有氧環(huán)境和生理pH條件下，大多數(shù)鐵以不易溶解的鐵離子（Fe3+）形式存在，通常與金屬蛋白或儲存分子結(jié)合。因此，自由態(tài)鐵的可利用量受到Fe3+溶解度的限制，其溶解度僅為1.4×10-9 M。然而，大腸桿菌等細菌需要0.05-2.0×10-6 M的鐵才能在其環(huán)境中生長。為了確保充足的鐵供應(yīng)，細菌采用各種策略從宿主體內(nèi)獲取微量金屬。為此，宿主細胞演化出了應(yīng)對機制，以遏制細胞內(nèi)病原體的金屬攝取，這被稱作"營養(yǎng)免疫"，一種獨特的代謝防御機制。
與限制必需營養(yǎng)素的方法相反，宿主細胞也會采取另一種策略，即積累某些代謝物，使其過量，從而達到對抗微生物的效果。微量金屬在此方面扮演著關(guān)鍵角色，因為它們對宿主和病原體都是至關(guān)重要的。適度的金屬限制可以有效遏制病原體的生長。然而，一旦這些金屬過量，它們就具有了抗菌活性，并被宿主細胞用來消滅細胞內(nèi)的病原體。以中性粒細胞與A群鏈球菌（GAS）的相互作用為例，當(dāng)GAS被中性粒細胞內(nèi)化后，細胞內(nèi)的鋅水平會上升。在高濃度的鋅環(huán)境中，它能夠抑制細菌的關(guān)鍵糖酵解酶，從而破壞其葡萄糖代謝和膠囊生物合成，對細菌造成嚴重損害。銅也是可以被武器化的另一種金屬。在IFN-γ的刺激下，巨噬細胞會增加質(zhì)膜上的CTR1入口的表達，從而增加細胞內(nèi)的銅含量。隨后，銅結(jié)合蛋白ATOX1和銅泵ATP7A的順序活性將Cu+從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)運到吞噬體。一旦進入吞噬體，銅便發(fā)揮其抗菌潛力。它可以通過催化H2O2產(chǎn)生高毒性的羥基自由基，或者替代暴露在細胞質(zhì)中的Fe-S簇中的鐵來發(fā)揮作用。
并非所有微生物都對我們構(gòu)成威脅。一個哺乳動物細胞內(nèi)可能包含多達2000個線粒體，而這些線粒體源于α-變形菌的后代。除了線粒體外，人類還與多種微生物形成了共生關(guān)系，這些微生物被稱為“人類微生物組”或“共生微生物”。這些共生微生物對人類健康起到了至關(guān)重要的作用。線粒體和微生物群都依賴于宿主的營養(yǎng)供給，因此與入侵的微生物之間存在利益沖突。最新研究證據(jù)表明，線粒體和微生物與其宿主有著諸多相似之處，它們采用“金發(fā)姑娘”原則，即適度控制必需營養(yǎng)素的利用，以抵御病原體。
在宿主與病原體的交互作用中，代謝沖突的重要作用不容忽視，而這一過程往往受到營養(yǎng)物質(zhì)獲取的顯著影響。宿主與微生物之間的這種基于營養(yǎng)的“軍備競賽”是這種代謝競爭的一個核心體現(xiàn)。其中一個鮮明的例子是宿主或病原體如何從細胞外環(huán)境中獲取必需的金屬元素。例如，宿主血清中的轉(zhuǎn)鐵蛋白對鐵元素具有極高的親和力，從而有效地限制了微生物對鐵的攝取。作為應(yīng)對策略，某些細菌，如淋病奈瑟菌和流感嗜血桿菌，會表達一種名為轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合蛋白a (TbpA)的物質(zhì)，這種蛋白能夠清除與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的宿主鐵。這場軍備競賽還在繼續(xù)：一項對21種物種（包括人類、類人猿和猴子）的轉(zhuǎn)鐵蛋白序列進行的比較研究發(fā)現(xiàn)，存在18個高度變異的位點，其中16個可以精確對應(yīng)到TbpA的結(jié)合位點。更有意思的是，兩種最常見的人類轉(zhuǎn)鐵蛋白變異體具備抵抗流感嗜血桿菌TbpA結(jié)合的能力，從而讓病菌難以盜取鐵。在TbpA介導(dǎo)轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的區(qū)域，科學(xué)家也發(fā)現(xiàn)了快速進化的位點。
另一個由代謝沖突引發(fā)的宿主-病原體軍備競賽的例子是TCA循環(huán)派生的代謝物衣康酸。在激活狀態(tài)下，免疫細胞能產(chǎn)生高至毫摩爾級別的衣康酸。為了抵御其抗菌作用，某些細菌已進化出一種機制，通過將衣康酸轉(zhuǎn)化為關(guān)鍵的能量源和構(gòu)建模塊（包括丙酮酸和乙酰輔酶A），以此來中和衣康酸并從中獲益。參與這一轉(zhuǎn)化的兩種酶，琥珀酰輔酶A：衣康酰輔酶A轉(zhuǎn)移酶（Ict）和衣康酰輔酶A水合酶（Ich），在鼠疫耶爾森菌和銅綠假單胞菌中被發(fā)現(xiàn)，盡管它們之間沒有序列相似性，這表明它們是獨立進化的。Rab32被沙門氏菌效應(yīng)蛋白SopD2和GtgE分別滅活或降解，Rab32參與衣殼酸轉(zhuǎn)運到含有細菌的液泡中。
宿主細胞的線粒體MFN1/2依賴性擴展是限制寄生蟲獲取其復(fù)制所需的FAs所必需的。一種推測的應(yīng)對策略是弓形蟲效應(yīng)物MAF1，它與宿主線粒體外膜（OMM）受體TOM70相互作用。因此，TgMAF1利用宿主對OMM壓力的反應(yīng)，驅(qū)動其脫落形成斑點（對OMM有利的結(jié)構(gòu)）。結(jié)果，OMM蛋白，包括MFN1/2，從線粒體重新分布到斑點，隨后被降解。
各種組織和腸道微生物組中代謝途徑的多樣性揭示了大量的防御機制，并引發(fā)了一些問題。首先，除了簡單的限制或中毒外，宿主的新陳代謝還有哪些其他的武器化方式？其次，由于微生物有各自獨特的需求和敏感性，宿主如何調(diào)整其代謝防御以應(yīng)對入侵的微生物？在進行代謝防御時，宿主如何避免或容忍自身受到傷害？最后，我們是否能夠開發(fā)出針對宿主代謝途徑的抗菌療法，并可能協(xié)同作用以同時損害病原體的功能？
眾所周知，代謝過程對免疫細胞的功能起著決定性的作用，但我們對代謝如何作為免疫效應(yīng)分支發(fā)揮作用的了解仍停留在表面。本文中，作者重點探討了針對病原體的代謝免疫的例子：宿主細胞和馴化的微生物如何通過限制病原體獲取必需營養(yǎng)物質(zhì)或使其暴露于過量有毒代謝物中來抵御病原體。報告中的討論表明，代謝過程可以重新連接到微生物的損傷，并表明任何細胞，無論是免疫細胞還是非免疫細胞，都可能在感染期間將其代謝武器化。
參考文獻： Kreimendahl, Sebastian et al. Metabolic immunity against microbes. Trends in Cell Biology, 2023, DOI:https://doi.org/10.1016/j.tcb.2023.10.013.