美國拉霍亞免疫學研究所發(fā)育免疫學部在nature immunology期刊發(fā)表了題為“Neoantigen-specific stem cell memory-like CD4+ T cells mediate CD8+ T cell-dependent immunotherapy of MHC class II-negative solid tumors”的研究文章。

多數(shù)癌細胞內(nèi)的自我調(diào)控和清除能力由腫瘤反應性細胞毒性T細胞所控制。免疫治療策略的主要目標是提升腫瘤內(nèi)部的T細胞數(shù)量和局部效應功能。然而，一些突變負荷較低的腫瘤，如原發(fā)性腦腫瘤，通常對免疫檢查點抑制劑無反應，缺乏能被細胞毒性T細胞識別的適當抗原。隨著新一代測序技術和免疫基因組分析工具的發(fā)展，科學家們發(fā)現(xiàn)患者和腫瘤特有的抗原在主要組織相容性復合體II類（MHCII）上表達，主要由T輔助細胞（THC）識別。這一發(fā)現(xiàn)促使人們開發(fā)出針對新表位（癌癥突變組的一部分）的長單肽、多肽或RNA疫苗，并進行了臨床試驗，適用于多種適應癥，包括原發(fā)性腦腫瘤。

在免疫治療的過程中，THC起著重要的協(xié)調(diào)作用，它可以激活CD4+ T細胞，使其受到細胞因子信號傳導、抗原呈遞和共刺激分子表達的綜合影響，進而分化成不同的功能子集。這些環(huán)境線索和自分泌細胞因子的產(chǎn)生激活了調(diào)節(jié)譜系特異性轉(zhuǎn)錄因子的信號通路。THC與樹突狀細胞(DC)以及腫瘤浸潤骨髓細胞之間的相互作用傳遞了必要的多模式信號，進一步刺激和促進了細胞毒性T淋巴細胞(CTL)的功能。在THC的幫助下，DC能夠進行交叉呈遞，這是CD8+ T細胞啟動所必需的。

研究顯示，CD4+和CD8+ T細胞在遇到抗原時會獨立且異步地進行反應，這些抗原由免疫后的常規(guī)DC（cDC）亞群呈遞。CD40與CD40L（CD154）之間的相互作用是許可過程中的關鍵步驟，它增強了DC的抗原交叉呈遞能力，并實現(xiàn)了與CD8+ T細胞的直接相互作用。此外，CD4+和CD8+ T細胞在遇到相同的許可1型cDC（cDC1）時，THC會提供有益的信號并將其傳輸至CD8+ T細胞。疫苗接種與CD40激動性抗體或抗原特異性THC激活DC的組合可以進一步增強CTL介導的抗腫瘤免疫反應。

針對神經(jīng)膠質(zhì)瘤的腫瘤疫苗通常利用兩種類型的抗原：腫瘤相關抗原（TAA）和新抗原。TAA源自正常組織中存在的蛋白質(zhì)，并在腫瘤中過度表達。因此，TAA呈遞給人類白細胞抗原 (HLA) 后可以被 T 細胞識別。TAA包含各種表位，并且大多數(shù) MHC I 類 (MHCI) 限制性表位已在臨床領域得到進一步開發(fā)。新抗原是由于體細胞 DNA 改變而在腫瘤中表達的獨特非自體蛋白質(zhì)。與 TAA 相比，新抗原更具吸引力，因為它們繞過了中樞免疫耐受性，增強了免疫原性，具有很強的腫瘤特異性，并且降低了腫瘤風險。新抗原的豐度和免疫原性可能足以激活抗腫瘤反應或抑制免疫抑制群體。

針對 TAA 的免疫原性有限，可能無法對瘤內(nèi)抗腫瘤 T 細胞反應產(chǎn)生相同的影響，因此可能會降低免疫治療的總體成功率。相反，新抗原特異性疫苗接種誘導的強烈 THC 反應存在三種潛在機制。為了推進針對腫瘤新抗原的個性化免疫療法，需要改進新抗原預測和脫靶預測，同時全面了解 THC 如何識別新抗原并發(fā)揮瘤內(nèi)效應細胞功能。

神經(jīng)膠質(zhì)瘤的先進治療疫苗：由于缺乏適當?shù)陌锌乖?、腫瘤內(nèi)部的亞克隆多樣性、免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME）以及血腦屏障的存在，神經(jīng)膠質(zhì)瘤的免疫治療發(fā)展面臨嚴重挑戰(zhàn)。然而，在一些早期的臨床試驗中，治療性疫苗已經(jīng)展現(xiàn)出令人滿意的免疫原性和安全性。如前所述，新抗原在疫苗接種效果方面優(yōu)于TAA。然而，在膠質(zhì)母細胞瘤中，確定僅存在于所有腫瘤細胞而不是健康細胞中的靶標仍然具有挑戰(zhàn)性。因此，當前的關鍵是開發(fā)針對神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞的特定和共同特征的療法，同時避免在健康大腦和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中產(chǎn)生脫靶或非特異性副作用。目前，已發(fā)表和正在進行的膠質(zhì)瘤試驗中使用的疫苗包括肽疫苗、DC疫苗以及其他類型的疫苗，例如DNA和RNA疫苗（主要針對TAA）。在這些疫苗中，肽疫苗和DC疫苗是主要的研究焦點。

隨著疫苗技術的不斷進步，利用新表位特異性THC的治療方式已經(jīng)逐漸成為控制腫瘤（包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤）的先進方法。深入了解THC及其獨特的腫瘤特異性T細胞受體將為個性化疫苗和細胞療法的研發(fā)提供重要支持。借助最新的單細胞和空間組織分析技術，我們有望揭示THC在癌癥中的實體特異性多模式作用，這將有助于我們優(yōu)化治療策略，并將其廣泛應用于更多患者和腫瘤類型。