胃癌研究計(jì)劃 (GCEP) 是一項(xiàng)具有前瞻性、深度和廣泛的研究，其目標(biāo)是探究腸化生與胃癌之間的潛在聯(lián)系。該研究采用了嚴(yán)格的隨訪制度，并詳細(xì)記錄了患者情況，創(chuàng)建了一個(gè)高質(zhì)量的數(shù)據(jù)庫(kù)，用于分析從初期胃癌 (IM) 到晚期胃癌 (GC) 的基因組和轉(zhuǎn)錄水平的變化。在這項(xiàng)精心策劃的研究中，Huang 等人利用 DNA 測(cè)序、批量和單細(xì)胞 RNA 測(cè)序以及空間轉(zhuǎn)錄組分析等尖端技術(shù)，對(duì) 692 名受試者的 1,256 份胃部樣本進(jìn)行了深入研究。

這不僅揭示了初期胃癌的驅(qū)動(dòng)突變、異質(zhì)性和分子亞型，還進(jìn)一步了解了其組成特性。這項(xiàng)研究是迄今為止對(duì)胃癌前期和惡性腫瘤最為全面深入的探究。多組學(xué)分析的結(jié)果揭示了正常胃組織、初期胃癌組織和異常胃組織之間動(dòng)態(tài)的轉(zhuǎn)變過程，再次強(qiáng)調(diào)了化生在胃癌發(fā)展中的重要作用。

在基因?qū)用妫芯空邚?6個(gè)候選基因中發(fā)現(xiàn)了與腸化生（IM）發(fā)展相關(guān)的基因。這些基因各自扮演著不同的角色，包括轉(zhuǎn)錄因子、表觀遺傳調(diào)節(jié)因子、腫瘤抑制因子、癌基因和激酶等。這表明與正常組織相比，癌前組織在演化過程中受到了不同的選擇壓力。這些基因突變可能賦予了祖細(xì)胞更強(qiáng)的生存能力，進(jìn)而形成了能在正常組織中穩(wěn)定存在的突變細(xì)胞群。

有研究指出，其中一些基因與腸道干細(xì)胞的穩(wěn)定狀態(tài)有關(guān)，如SOX9、ARID1A、FBXW7、FOXA2和KLF5等。值得注意的是，SOX9被新發(fā)現(xiàn)是一種與腸化生發(fā)展相關(guān)的基因，并且在胃竇IM中特別活躍。當(dāng)SOX9發(fā)生突變時(shí)，相關(guān)樣本顯示出更高的干細(xì)胞特性、更活躍的能量代謝和MYC信號(hào)通路，這表明SOX9突變可能促進(jìn)了腸道干細(xì)胞的擴(kuò)增。然而，在胃癌（GC）中SOX9的突變頻率較低，這表明帶有SOX9突變的腸化生細(xì)胞可能不是發(fā)展為惡性腫瘤的必然前兆。相對(duì)而言，TP53突變更可能是腸化生發(fā)展為胃癌過程中的后期事件。

克隆的擴(kuò)張通常與癌癥基因突變相聯(lián)系，可能代表了惡性轉(zhuǎn)化的初始步驟。接下來(lái)，研究人員對(duì)正常胃上皮向癌癥轉(zhuǎn)變過程中的克隆動(dòng)態(tài)進(jìn)行了深入研究。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)發(fā)育不良與活檢同時(shí)發(fā)生時(shí)，克隆的大小在胃竇區(qū)域呈現(xiàn)明顯的擴(kuò)大趨勢(shì)，但在身體其他部位或賁門區(qū)域則沒有這種變化。

這一觀察結(jié)果與大多數(shù)發(fā)育不良和早期胃癌主要發(fā)生在胃竇的事實(shí)相吻合。大多數(shù)的 IM 克隆在遺傳上是獨(dú)特的，并顯示出高度的動(dòng)態(tài)性和短暫性。相比之下，發(fā)育不良組織中的基因克隆可能更為持久，增加了它們轉(zhuǎn)變?yōu)橥耆珢盒园┌Y的可能性。這些發(fā)現(xiàn)揭示了從腸化生到上皮瘤形成的發(fā)展過程是腫瘤生成的關(guān)鍵階段，從而為精準(zhǔn)預(yù)防和逆轉(zhuǎn)腫瘤的形成提供了重要的切入點(diǎn)。

然而，關(guān)于 IM 在癌癥發(fā)展過程中的具體變化以及哪些因素可能引發(fā)惡性轉(zhuǎn)變，仍有許多未知。為了更深入地探索這一問題，研究者運(yùn)用了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（scRNA-seq）和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，以期揭示 IM 的生態(tài)系統(tǒng)。在單個(gè)細(xì)胞的層面上，我們觀察到胃細(xì)胞、腸型細(xì)胞、免疫細(xì)胞以及基質(zhì)細(xì)胞共同構(gòu)建了 IM 的生態(tài)。值得注意的是，不同譜系的化生細(xì)胞在調(diào)控微環(huán)境方面展現(xiàn)出獨(dú)特的效能，這表明即使是同一患者，癌癥的風(fēng)險(xiǎn)也可能存在差異。

本研究特別關(guān)注腸型細(xì)胞，發(fā)現(xiàn) IM 的嚴(yán)重程度與所有腸型細(xì)胞譜系比例的增加有關(guān)。具體來(lái)說(shuō)，腸型干細(xì)胞展現(xiàn)出氧化磷酸化、SOX9 和 MYC 相關(guān)的表達(dá)特征，似乎與早期胃癌細(xì)胞有著密切的聯(lián)系。這些發(fā)現(xiàn)提示我們，以腸型干細(xì)胞為主的細(xì)胞群在 IM 中占據(jù)較高比例的胃部可能為腸型胃癌提供了“種子”，并且有更高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為胃癌。

Huang 等人的啟發(fā)性發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了將分子事件與臨床模型相結(jié)合以改善 GC 風(fēng)險(xiǎn)分層的潛在好處。這些發(fā)現(xiàn)還提出了一些需要進(jìn)一步調(diào)查的重要問題。雖然這項(xiàng)研究揭示了不同 IM 的免疫異質(zhì)性，部分解釋了免疫系統(tǒng)在癌變中的作用，但仍然需要深入研究在腫瘤形成的初始階段，癌前細(xì)胞或譜系如何與免疫監(jiān)視相互作用。

另一方面，豐富的多組學(xué)數(shù)據(jù)為從 IM 到 GC 的進(jìn)展提供了寶貴的臨床見解。然而，有必要進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究來(lái)驗(yàn)證所涉及的分子決定因素并評(píng)估口腔微生物群對(duì)腸型胃癌進(jìn)化的影響。此外，考慮到臨床意義，探索如何利用多組學(xué)數(shù)據(jù)中的知識(shí)來(lái)開發(fā)更有效的干預(yù)措施來(lái)逆轉(zhuǎn)胃部 IM 至關(guān)重要。