細(xì)胞衰老，作為一種內(nèi)在的腫瘤抑制手段，其穩(wěn)定地遏制細(xì)胞增殖的特性，在應(yīng)對細(xì)胞損傷時(shí)發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，衰老的細(xì)胞并非完全無害，它們會釋放出一系列復(fù)雜的趨化因子、細(xì)胞因子和生長因子，這些物質(zhì)的混合對微環(huán)境產(chǎn)生了顯著的影響。在抗癌治療過程中，誘導(dǎo)細(xì)胞衰老是一種常見策略，至少在部分癌細(xì)胞中，這種策略得以應(yīng)用。盡管衰老的細(xì)胞不再進(jìn)行增殖，但它們通過分泌的物質(zhì)間接地推動(dòng)了腫瘤的生長，甚至通過分泌的組合物招募了髓源性抑制細(xì)胞。

事實(shí)上，治療性衰老已被認(rèn)為是某些腫瘤在治療后變得更具免疫抑制性的機(jī)制。作者進(jìn)一步研究了這一假設(shè)，作者的發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化并擴(kuò)展了最近的證據(jù)，表明治療后衰老細(xì)胞表達(dá)的靶向免疫調(diào)節(jié)配體使它們?nèi)菀资艿竭m應(yīng)性免疫系統(tǒng)的影響。

在最初的無偏倚的蛋白質(zhì)組學(xué)篩選過程中，作者意外地發(fā)現(xiàn)了PD-L2這一蛋白質(zhì)，它在衰老細(xì)胞和非衰老細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)膜上展現(xiàn)出顯著的富集差異。隨后，作者進(jìn)一步觀察到，PD-L2的表達(dá)似乎成為了一個(gè)顯著特征，這個(gè)特征普遍存在于多種化療藥物在不同細(xì)胞類型中誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老現(xiàn)象中。

為了深入探究PD-L2表達(dá)與癌癥治療之間的潛在聯(lián)系，作者精心構(gòu)建了PD-L2基因被敲除的人類和小鼠癌細(xì)胞系。經(jīng)過一系列細(xì)致的觀察，他們發(fā)現(xiàn)PD-L2并非細(xì)胞在體外環(huán)境下啟動(dòng)衰老程序所不可或缺的因子。然而，令人驚訝的是，當(dāng)作者在體內(nèi)環(huán)境下監(jiān)測腫瘤的生長情況時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)那些不表達(dá)PD-L2的腫瘤對阿霉素化療的反應(yīng)明顯更為積極，遠(yuǎn)勝于表達(dá)PD-L2的腫瘤。這一發(fā)現(xiàn)引起了作者極大的興趣，促使他們進(jìn)一步探索PD-L2是如何影響腫瘤治療后衰老誘導(dǎo)和免疫浸潤的動(dòng)力學(xué)的。

作者在細(xì)致的觀察后發(fā)現(xiàn)，對于那些接受了阿霉素治療的腫瘤，特別是那些不表達(dá)PD-L2的小鼠胰腺腺癌細(xì)胞所產(chǎn)生的腫瘤，它們被CD8 + T細(xì)胞迅速清除，并且在一段時(shí)間內(nèi)都維持著這種狀態(tài)。進(jìn)一步研究揭示了阿霉素的特性：不論腫瘤是否表達(dá)PD-L2，它都能迅速促使細(xì)胞衰老。然而，這里存在一個(gè)有趣的差異：那些表達(dá)PD-L2的衰老細(xì)胞在腫瘤中持續(xù)存在，而那些不表達(dá)PD-L2的細(xì)胞則很快就被清除了。

此外，作者還深入探索了表達(dá)PD-L2的衰老腫瘤細(xì)胞的行為。這些細(xì)胞會分泌特定的趨化因子，特別是CXCL1和CXCL2，這些因子能夠吸引髓源性抑制細(xì)胞，從而使腫瘤對免疫清除產(chǎn)生強(qiáng)烈的抵抗。更令人振奮的是，在另一個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，即轉(zhuǎn)基因驅(qū)動(dòng)的乳腺癌腫瘤模型（MMTV-PyMT小鼠），當(dāng)阿霉素與抗PD-L2免疫治療聯(lián)合使用時(shí)，它們展現(xiàn)出了強(qiáng)大的協(xié)同作用，顯著減少了腫瘤的生長。

相比之下，單獨(dú)使用這兩種藥物時(shí)，效果并不明顯。這種腫瘤控制的效果與衰老腫瘤細(xì)胞的消除和T細(xì)胞的浸潤密切相關(guān)。綜上所述，作者認(rèn)為衰老細(xì)胞在治療后腫瘤中表達(dá)PD-L2是一個(gè)關(guān)鍵的因素，它可能成為了有效和持久消除腫瘤的一個(gè)可靶向的障礙。

PD-L2作為癌癥免疫治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)，其重要性可能尚未得到全面評估。鑒于其在表達(dá)上受到一定的限制。然而，根據(jù)作者的研究數(shù)據(jù)，PD-L2的上調(diào)與癌細(xì)胞的衰老過程密切相關(guān)，這表明，針對PD-L2的治療策略或許是一種尚未被充分發(fā)掘的治療途徑。特別是當(dāng)與化療手段相結(jié)合時(shí)，其潛力可能得到最大程度的釋放。

在這項(xiàng)研究中，淋巴與髓免疫亞群之間的復(fù)雜交互作用令人矚目，這無疑要求我們對這一領(lǐng)域有更深入的了解，特別是在考慮系統(tǒng)性抗PD-L2治療時(shí)的背景下。不過，作者還沒探索如何影響那些內(nèi)源性表達(dá)PD-L2的樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞群體進(jìn)行深入探討。此外，腫瘤引流淋巴結(jié)中的抗原呈遞和T細(xì)胞活化是否與作者觀察到的表型存在關(guān)聯(lián)，也尚待進(jìn)一步的研究。另外，抗PD-1（程序性細(xì)胞死亡蛋白1）或抗PD-L1與抗PD-L2在治療上的重疊程度，也是一個(gè)亟待解決的問題。

作者的數(shù)據(jù)表明，在多種人類腫瘤類型接受治療后，綜合評估PD-L2的表達(dá)情況，并結(jié)合細(xì)胞衰老的相關(guān)標(biāo)志物，是合理的。需要在小鼠模型中進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以確定哪種標(biāo)準(zhǔn)治療方法可能最適合抗pd - l2輔助給藥，以及這種方法是否也可能對轉(zhuǎn)移性病變有效。