在受精卵受精大約一周后,它開(kāi)始植入子宮內(nèi)膜,這是子宮的內(nèi)壁組織。植入后,人類(lèi)胚胎進(jìn)入一個(gè)復(fù)雜且鮮為人知的發(fā)育階段,這一階段常被形象地稱(chēng)為“黑盒子”。然而,正是在這個(gè)神秘階段,細(xì)胞經(jīng)歷了組織和遺傳的深刻變化,這些變化對(duì)于確立器官界限以及形成早期造血細(xì)胞至關(guān)重要。
通過(guò)模擬人類(lèi)這一特定的發(fā)育階段,我們有望創(chuàng)造出能夠應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的細(xì)胞,或者用作藥物測(cè)試和疾病模擬的平臺(tái)。雖然以往基于干細(xì)胞的模型已經(jīng)為我們揭示了胚胎發(fā)生的初期階段,但這些模型仍然面臨著一些局限,如胚胎樣特征的產(chǎn)生效率不高、所得模型的穩(wěn)定性不足,以及難以模擬子宮外環(huán)境下早期造血(即血液形成)的過(guò)程。
在胚胎發(fā)育的初始階段,胚胎干細(xì)胞會(huì)分化為三個(gè)主要的譜系:一是負(fù)責(zé)形成卵黃囊的胚胎外內(nèi)胚層和中胚層組織,二是構(gòu)成正在發(fā)育中的胎兒的外胚層組織。在這一過(guò)程中,內(nèi)胚層的形成是由一部分細(xì)胞內(nèi)特定轉(zhuǎn)錄因子蛋白GATA6的產(chǎn)生所驅(qū)動(dòng)的。這一組織對(duì)于胚胎身體軸的生長(zhǎng)和模式化具有關(guān)鍵的引導(dǎo)作用。
作者的初衷在于通過(guò)在干細(xì)胞亞群中重現(xiàn)GATA6的活性,模擬胚胎與胚胎外組織間的相互作用。作者期望通過(guò)培養(yǎng)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS細(xì)胞,它們類(lèi)似于發(fā)育中的外胚層),并在需要時(shí)生成GATA6(即iGATA6細(xì)胞),進(jìn)而促使內(nèi)胚層的形成。通過(guò)這種方式,作者旨在推動(dòng)早期人類(lèi)胚胎中某些3D組織的形成與分化過(guò)程。
借助基因“開(kāi)關(guān)”技術(shù),可以誘導(dǎo)iGATA6細(xì)胞按需求進(jìn)行分化,借助2D細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù),便能生產(chǎn)出3D六體胚狀體,極大地便利了細(xì)胞的存儲(chǔ)與運(yùn)輸,為作者所構(gòu)建的模型共享提供了有力支持。六體胚胎的創(chuàng)造,使得那些過(guò)去難以進(jìn)行的人類(lèi)胚胎植入后和造血發(fā)育計(jì)劃研究變得觸手可及。
此外,它們還為藥物測(cè)試、發(fā)育毒理學(xué)研究(即探究接觸某些化合物對(duì)發(fā)育的影響)以及疾病建模提供了寶貴的途徑。更值得一提的是,六體胚狀體在個(gè)性化再生治療領(lǐng)域也展現(xiàn)出巨大潛力,因?yàn)樗鼈兛梢杂扇梭w自身的iPS細(xì)胞制備而成。
六胚狀體并未包含滋養(yǎng)細(xì)胞,這類(lèi)細(xì)胞對(duì)于胚胎附著于子宮內(nèi)膜以及成功植入。同時(shí),滋養(yǎng)細(xì)胞也是形成胎盤(pán)不可或缺的組成部分。因此,現(xiàn)有的系統(tǒng)尚無(wú)法完全模擬人類(lèi)胚胎的完整發(fā)育過(guò)程。由于滋養(yǎng)細(xì)胞的缺失以及系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的局限性,導(dǎo)致了該模型僅能復(fù)制人類(lèi)發(fā)育的某一部分。下一步提高對(duì)造血機(jī)制的理解,特別是如何引導(dǎo)特定細(xì)胞類(lèi)型的形成,或者增強(qiáng)其功能。此外,作者還期望能夠?qū)F(xiàn)有的細(xì)胞平臺(tái)與計(jì)算模型相結(jié)合,以期改進(jìn)對(duì)多細(xì)胞生物發(fā)展過(guò)程的預(yù)測(cè)能力。
論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41586-023-06914-8