澳大利亞昆士蘭醫(yī)學(xué)研究院（QIMR Berghofer Medical Research Institute）Steven W. Lane教授課題組在國際知名期刊Nat Cancer在線發(fā)表題為“Imetelstat-mediated alterations in fatty acid metabolism to induce ferroptosis as a therapeutic strategy for acute myeloid leukemia”的論文。

作者率先對30名急性髓系白血?。ˋML）患者的樣本進行了全面的患者來源異種移植物（PDX）II期臨床前試驗，目的是評估imetelstat單獨使用或與標準化療聯(lián)合使用時的治療效果。經(jīng)過試驗觀察，imetelstat在大部分的AML PDX中展現(xiàn)出了顯著的治療效果，尤其值得注意的是，那些源自攜帶NRAS突變的AML的PDX表現(xiàn)出了最為持久的療效反應(yīng)。

緊接著，作者在AML細胞中運用了全基因組的CRISPR-Cas9敲除篩選方法，目的是要揭示imetelstat治療功效的核心機制。在這個過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)，針對編碼催化多不飽和脂肪酸（PUFA）代謝的關(guān)鍵酶FADS2和ACSL4的兩種基因的引導(dǎo)RNA，在imetelstat耐藥AML細胞中顯著聚集，這提示我們這兩種酶在imetelstat誘導(dǎo)的AML細胞死亡過程中扮演著舉足輕重的角色。進一步的實驗驗證顯示，當FADS2或ACSL4的功能喪失時，imetelstat誘導(dǎo)的AML細胞死亡現(xiàn)象便不再發(fā)生，這充分證實了最初的CRISPR篩選結(jié)果的準確性。

通過進一步的脂質(zhì)組學(xué)研究，我們發(fā)現(xiàn)imetelstat的處理能夠增加脂質(zhì)的去飽和度，特別是具有三個不飽和鍵的PUFA水平。然而，當通過編輯使得FADS2的功能喪失時，這種效果便會被抑制。此外，imetelstat還能在AML細胞中誘導(dǎo)脂質(zhì)活性氧（ROS）的形成以及脂質(zhì)過氧化過程。為了驗證這一點，研究人員使用了多種化合物（包括鐵抑素、利普司他汀、DFOM或齊留通）來抑制鐵死亡的藥理作用，結(jié)果顯示這些化合物在體外均能有效阻止imetelstat在AML細胞中的療效。更值得一提的是，清除脂質(zhì)ROS不僅能阻止其形成和脂質(zhì)過氧化，還能在體內(nèi)降低AML PDX中imetelstat的療效。這些發(fā)現(xiàn)為我們深入理解imetelstat的治療機制提供了新的視角，并為未來針對AML的治療策略提供了潛在的靶點。

這份工作報告揭示了一項前所未有的發(fā)現(xiàn)，即imetelstat與鐵死亡誘導(dǎo)之間存在著先前未曾察覺的關(guān)聯(lián)。根據(jù)作者的觀察，imetelstat所引發(fā)的迅速反應(yīng)并非源于端粒的縮短，而是主要由PUFA代謝的變動所主導(dǎo)。這種代謝變化促使脂質(zhì)去飽和度提升、脂質(zhì)ROS生成過量以及脂質(zhì)過氧化現(xiàn)象的出現(xiàn)。作者的研究深入探索了imetelstat誘導(dǎo)的鐵死亡，并將其確定為imetelstat在急性髓系白血?。ˋML）中的核心作用機制。此外，作者的數(shù)據(jù)還表明，我們可以尋找到超越端粒長度和典型的端粒酶活性的imetelstat相關(guān)生物標志物，這些標志物蘊含豐富的信息。因此，有望開發(fā)出能夠有效結(jié)合脂肪酸代謝脆弱性的藥物聯(lián)合療法。

作者的實驗?zāi)壳吧形疵鞔_imetelstat誘導(dǎo)的鐵死亡是否依賴于端粒維持機制或端粒酶活性，或者是否獨立于這些過程。在作者對急性髓系白血?。ˋML）PDX的類似II期臨床前試驗中，imetelstat的反應(yīng)持續(xù)性似乎與NRAS中的致癌突變有所關(guān)聯(lián)。然而，為了驗證這種關(guān)系的可靠性，還需要更大規(guī)模的樣本量來進行深入研究。作者的研究無疑揭示了imetelstat的一種出人意料的作用機制，這也引發(fā)了更多的問題，而非僅僅給出了答案。

未來的探索應(yīng)側(cè)重于脂肪酸代謝特征在預(yù)測患者對imetelstat反應(yīng)潛力方面的作用。此外，將imetelstat與能夠增加脂肪酸代謝依賴性的藥物進行聯(lián)合療法的研究，也應(yīng)在臨床前環(huán)境中得到試驗。最后，通過鑒定imetelstat在靶細胞中的直接結(jié)合伙伴，將有助于我們更深入地揭示其作用機制的細節(jié)。