細胞DNA通常被安放在細胞核之中，然而在細胞核外的細胞質(zhì)里，DNA的現(xiàn)身卻是相當罕見的，這可能暗示著一些不尋常的情況，比如病毒感染或癌癥的苗頭。在細胞質(zhì)DNA的細胞傳感器中，有一個名為cGAS的蛋白質(zhì)可以協(xié)調(diào)防御途徑，對抗那些來自外部或受損的DNA威脅。作者揭示了一種先前不為人知的合作關(guān)系，cGAS通路實際上是細胞質(zhì)DNA觸發(fā)的一系列強大防御反應(yīng)中的一環(huán)，它很可能是細胞在病毒感染后進化出來的一種機制。一旦感染發(fā)生，細胞質(zhì)中病毒核酸的存在就像是亮起了一盞紅燈，提醒細胞及時識別并應(yīng)對這些不請自來的入侵者。在這個過程中，cGAS展現(xiàn)出了它的獨特能力。它可以與病毒DNA緊密結(jié)合，這種結(jié)合方式既不依賴于特定的序列，又具有廣泛的適用性。一旦結(jié)合成功，cGAS的酶活性就會被觸發(fā)，進而產(chǎn)生核苷酸合成分子cGAMP。

cGAMP通過與蛋白質(zhì)STING的結(jié)合，激活其功能，從而啟動一系列抗病毒反應(yīng)，包括生成干擾素蛋白和其他稱為細胞因子的炎癥分子。然而，當cGAS-STING通路被過度激活時，可能會產(chǎn)生不利影響，與炎癥、自身免疫疾病以及退行性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。因此，深入理解這一途徑的調(diào)節(jié)機制，以及如何區(qū)分細胞內(nèi)的DNA與外源DNA，對于揭示其保護機制以及潛在的致病結(jié)果至關(guān)重要。

最初，人們普遍持有的觀點是，cGAS主要在其細胞質(zhì)位置發(fā)揮功能。但隨著時間的推移，揭示出這種蛋白質(zhì)也存在于細胞核之中。然而，基因組自身的DNA在激活核cGAS時受到了多種機制的阻礙。這其中，一部分機制依賴于DNA結(jié)合蛋白BAF的存在，而另一部分則與組蛋白H2A和H2B的相互作用密切相關(guān)。值得一提的是，組蛋白是構(gòu)成核小體的蛋白質(zhì)組分，它們的主要職責是協(xié)助將長長的基因組DNA緊密地包裝在細胞核那有限的3D空間之中。

目前，關(guān)于cGAS如何從核小體中釋放的具體機制仍然是個謎團。不過，近期Cho及其研究團隊取得了重大突破，他們發(fā)現(xiàn)了一種關(guān)鍵的人類蛋白質(zhì)，它在促使失活的cGAS從核小體中解脫出來方面扮演著重要角色。一旦cGAS獲得自由，它便能進入細胞質(zhì)，并在與DNA產(chǎn)生接觸時激發(fā)其活性。這種協(xié)助核小體釋放cGAS的蛋白質(zhì)名為MRE，它是MRN三蛋白復(fù)合物（即MRE11-RAD50-NBN）的一個關(guān)鍵成員，該復(fù)合物在應(yīng)對DNA雙鏈斷裂的過程中發(fā)揮著公認的關(guān)鍵作用。

研究者進行了體外實驗探索，發(fā)現(xiàn)MRN與核小體之間能夠產(chǎn)生結(jié)合作用，而這種結(jié)合有助于cGAS的釋放。實驗還進一步揭示，當細胞受到引發(fā)DNA斷裂的藥物處理后，cGAS的釋放現(xiàn)象顯著增強，但這需要MRN復(fù)合物保持完整無損的狀態(tài)。因此，MRN復(fù)合物能夠響應(yīng)DNA損傷，從核小體中置換出cGAS。作為DNA斷裂的通用感應(yīng)器，MRN復(fù)合物無疑是執(zhí)行這一功能的理想候選。

然而，關(guān)于是否必須依賴MRN來識別DNA斷裂，進而激活復(fù)合物以釋放cGAS，目前仍是一個待解之謎。此外，cGAS如何進入細胞質(zhì)以及是否存在推動其移動的因素，同樣是個未知數(shù)。另一個懸而未決的問題是，鑒于核小體的數(shù)量遠超過MRN復(fù)合物，是否存在某種機制能夠防止cGAS重新結(jié)合到核小體上。Cho及其研究團隊的研究無疑為未來的研究開辟了新的道路，有望填補我們在這方面的認知空白。

MRN從核小體中釋放cGAS，其生物學(xué)效應(yīng)引人深思。在探討這一過程時，我們不可忽視cGAS在生物體抗癌防線中的重要地位。除了在對抗病毒DNA中展現(xiàn)其功能外，cGAS同樣能夠被細胞質(zhì)內(nèi)的自身DNA所激活，這一機制在某些癌細胞中可能尤為明顯。DNA的變異，諸如不穩(wěn)定突變和基因組變化，常常被視為癌癥的標志。尤其對于那些涉及DNA修復(fù)因子基因突變的癌細胞，如BRCA1或BRCA2基因，它們往往伴隨著高水平的DNA損傷。在這種情況下，細胞核內(nèi)斷裂的DNA可能會激活MRN，進而促使cGAS的釋放。隨后，DNA片段可能逃逸至細胞質(zhì)，并激活cGAS-STING通路。值得注意的是，在健康的細胞中，若未發(fā)生DNA損傷，這些機制的激活情況將極為罕見。

Cho等人的研究與該模型相契合，旨在明確某條特定路徑在抗癌過程中的作用。他們在小鼠乳腺癌模型中觀察到，MRE11能有效激活cGAS-STING通路，這直接導(dǎo)致了細胞增殖的減緩。更廣泛地說，這一變化還觸發(fā)了稱為衰老的自然過程，以及壞死性凋亡這一特定的細胞死亡方式。然而，當MRE11失去功能時，腫瘤細胞則會繼續(xù)無節(jié)制地增殖，進而加速了癌癥的發(fā)展。因此，可以推斷，MRE11通過激活cGAS-STING通路，在預(yù)防癌癥方面發(fā)揮著重要作用。此外，這一新發(fā)現(xiàn)的與cGAS之間的聯(lián)系，由于MRE11在DNA修復(fù)和ATM激活中的活性，進一步增強了其在抗癌過程中的作用。揭示這些過程之間的復(fù)雜關(guān)系，并深入理解它們對我們健康的深遠影響，無疑將成為未來研究領(lǐng)域的一大熱點，充滿無限的可能與期待。