免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）作為癌癥治療領(lǐng)域的一次革命性突破，其展現(xiàn)出的臨床療效無(wú)疑令人振奮。然而，當(dāng)前ICB治療方法的療效僅對(duì)部分癌癥患者產(chǎn)生積極影響。在面對(duì)免疫治療時(shí)，癌細(xì)胞主要依賴兩種機(jī)制來(lái)抵抗并逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，即T細(xì)胞功能障礙和T細(xì)胞排斥。

在正常的生理狀態(tài)下，CD8+ T細(xì)胞通過(guò)主要組織相容性復(fù)合體I類(lèi)（MHC-I）精準(zhǔn)地識(shí)別并鎖定惡性細(xì)胞表面的新抗原。一旦這些新抗原被T細(xì)胞識(shí)別，T細(xì)胞便能發(fā)動(dòng)攻擊，有效地消滅惡性細(xì)胞。然而，惡性細(xì)胞表面的抑制分子經(jīng)常與T細(xì)胞發(fā)生相互作用，導(dǎo)致T細(xì)胞功能受損，無(wú)法發(fā)揮其應(yīng)有的殺傷作用。為了應(yīng)對(duì)這一問(wèn)題，目前開(kāi)發(fā)的ICB抗體能夠阻斷惡性細(xì)胞與T細(xì)胞之間的這種相互作用，使那些尚處于功能障礙早期階段的T細(xì)胞重新煥發(fā)活力，恢復(fù)其原有的抗癌能力。

除了T細(xì)胞的功能異常，還有一項(xiàng)重要觀察，那就是在超過(guò)65%的腫瘤病例中，MHC-I的丟失現(xiàn)象被頻繁報(bào)道。這種丟失現(xiàn)象不僅是ICB治療中原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥的一個(gè)共同機(jī)制，更揭示了腫瘤逃避免疫攻擊的一種策略。MHC-I的丟失可以是由DNA突變、RNA下調(diào)、表觀遺傳沉默或自噬引發(fā)的蛋白質(zhì)降解等多種途徑導(dǎo)致的。這些缺乏抗原呈遞的腫瘤細(xì)胞因此能夠成功逃避T細(xì)胞的檢測(cè)與破壞，進(jìn)而通常表現(xiàn)出低T細(xì)胞浸潤(rùn)的特征，即所謂的“免疫冷”腫瘤。

近期，研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)出一款針對(duì)結(jié)直腸癌和胰腺癌的新型癌癥疫苗——ELI-002 2P。這款疫苗的特殊之處在于其淋巴結(jié)靶向性，專門(mén)針對(duì)mKRAS。其通過(guò)運(yùn)用兩親性修飾的KRASG12D和KRASG12R突變肽，以及CpG寡核苷酸佐劑，有效提升了疫苗在淋巴結(jié)的遞送效率和免疫應(yīng)答強(qiáng)度。

MHC-I在正常情況下，扮演著“自我”的標(biāo)識(shí)角色。然而，當(dāng)細(xì)胞因病毒感染等原因而失去MHC-I時(shí)，它們會(huì)被自然殺傷細(xì)胞（NK）所識(shí)別并清除。然而，面對(duì)MHC-I缺失的腫瘤如此普遍的現(xiàn)象，研究人員開(kāi)始深入探索一個(gè)癌癥免疫學(xué)中的核心難題：為何MHC-I缺陷的腫瘤能夠逃脫NK細(xì)胞的清除機(jī)制？

經(jīng)過(guò)CRISPR技術(shù)的篩選，研究人員有了新的發(fā)現(xiàn)：在腫瘤上表達(dá)的IGSF8通過(guò)與NK細(xì)胞上的人KIR3DL2和小鼠Klra9受體相互作用，對(duì)NK細(xì)胞的功能起到了抑制作用。IGSF8這種分子通常在神經(jīng)元組織中表達(dá)，無(wú)論是體外還是體內(nèi)環(huán)境，它都不是細(xì)胞存活所必需的。然而，在多種腫瘤中，IGSF8的表達(dá)卻異常升高，并與低抗原呈遞、低免疫浸潤(rùn)以及較差的臨床結(jié)果緊密相關(guān)。

為了深入探索這一現(xiàn)象，研究團(tuán)隊(duì)嘗試使用阻斷IGSF8與NK受體相互作用的抗體。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，這種抗體在體外環(huán)境中顯著增強(qiáng)了NK細(xì)胞對(duì)惡性細(xì)胞的殺傷能力，并在體內(nèi)環(huán)境中上調(diào)了抗原呈遞、NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。進(jìn)一步在同基因腫瘤模型中的實(shí)驗(yàn)表明，抗IGSF8單獨(dú)使用或與抗PD-1聯(lián)合使用，都能有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)。該研究結(jié)果表明，IGSF8是一種先天免疫檢查點(diǎn)，可以作為治療靶點(diǎn)。

盡管過(guò)去對(duì)NK受體所設(shè)計(jì)的抗體在臨床上的表現(xiàn)并未達(dá)到預(yù)期，引發(fā)了業(yè)內(nèi)對(duì)NK細(xì)胞檢查點(diǎn)抑制劑能否成功應(yīng)用于臨床的疑慮。然而，科研人員并未止步，他們成功研發(fā)出了IGSF8.06抗體，針對(duì)惡性細(xì)胞表面表達(dá)的進(jìn)化保守IGSF8，有效阻斷其與NK細(xì)胞的相互作用。它能夠促進(jìn)NK細(xì)胞專門(mén)攻擊那些抗原呈遞功能受損并帶有應(yīng)激信號(hào)的惡性細(xì)胞，同時(shí)又能保留那些表達(dá)正常MHC-I且無(wú)應(yīng)激信號(hào)的正常細(xì)胞。

鑒于抗原呈遞缺陷在人類(lèi)腫瘤中的廣泛存在，IGSF8.06抗體可能具備通過(guò)激活NK細(xì)胞以摧毀惡性細(xì)胞的能力，從而為治療這些所謂的“免疫冷腫瘤”提供新的希望。此外，這種抗體還可能在預(yù)防腫瘤對(duì)PD1/PD-L1抗體產(chǎn)生耐藥性方面發(fā)揮重要作用，特別是那些因抗原呈遞丟失而出現(xiàn)的耐藥情況。

通過(guò)同時(shí)針對(duì)PD1/PD-L1以激活T細(xì)胞，并結(jié)合IGSF8/KIR3DL2以激活NK細(xì)胞，可能實(shí)現(xiàn)最佳的治療效果，并顯著降低免疫治療耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。這樣的雙重靶向策略，可能為未來(lái)的腫瘤免疫治療開(kāi)辟新的道路。