在最近一期《衰老生物學(xué)》（Aging Biology）雜志上，來自賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania，Penn Med）的研究團(tuán)隊深入探討了一種名為 4-苯基丁酸 (4-phenylbutyrate，PBA) 的化合物的作用。這種特殊的脂肪酸分子被譽為抑制蛋白質(zhì)積累的“化學(xué)伴侶”。在阿爾茨海默病模型小鼠的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，注射 PBA 能夠在動物大腦中恢復(fù)正常的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)過程），并顯著改善其在標(biāo)準(zhǔn)記憶測試中的表現(xiàn)。值得注意的是，即使在病程發(fā)展至后期時進(jìn)行注射，PBA 也能夠發(fā)揮出顯著的效果。

"通過全面優(yōu)化神經(jīng)元和細(xì)胞的健康狀態(tài)，我們能夠顯著減緩或阻止疾病的發(fā)展。”該重大研究的首席研究員、神經(jīng)醫(yī)學(xué)副教授Nirinjini Naidoo博士說，“同時，減少蛋白質(zhì)毒性（由于異常或錯誤折疊蛋白質(zhì)的積累而對細(xì)胞造成的永久性損害）將有助于恢復(fù)一些先前喪失的大腦功能。”

阿爾茨海默病困擾著超過600萬的美國人，預(yù)計到2060年，這一數(shù)字可能飆升至驚人的1,380萬。除非醫(yī)學(xué)界在減緩或治愈這種疾病方面取得重大突破，否則這一數(shù)字將繼續(xù)上升。與其他神經(jīng)退行性疾病相似，阿爾茨海默病的特點在于大腦中蛋白質(zhì)聚集體的積累，并導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)功能障礙。

先前的研究發(fā)現(xiàn)，PBA治療能夠改善模擬人類大腦衰老的小鼠的睡眠質(zhì)量和認(rèn)知測試表現(xiàn)，并有助于恢復(fù)正常蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。在此項新研究中，研究人員深入探究了PBA對阿爾茨海默病模型小鼠的影響。這些小鼠被稱為APPNL-G-F小鼠，它們的大腦中異常蛋白質(zhì)聚集物堆積，導(dǎo)致突觸喪失和嚴(yán)重的記憶障礙，與阿爾茨海默病患者的癥狀相似。

首先，研究團(tuán)隊揭示了這些小鼠確實存在蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)機(jī)制功能紊亂的現(xiàn)象，這包括長期激活的未折疊蛋白反應(yīng)過程，以及相對較低水平的天然聚集預(yù)防“伴侶”蛋白，即結(jié)合免疫球蛋白（BiP）或 Hspa5。

接著，研究生 Jennifer Hafycz 從早期生命階段便對小鼠進(jìn)行了 PBA 治療，并發(fā)現(xiàn)這種治療有助于恢復(fù)小鼠與記憶相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)的正常蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)跡象。此外，這種治療還恢復(fù)了小鼠在標(biāo)準(zhǔn)記憶測試中區(qū)分移動和靜止物體的能力（否則這種能力會被削弱）。研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)，即使在中年階段開始治療，也能達(dá)到類似的效果，包括逆轉(zhuǎn)記憶缺陷。

在早期和中年階段對小鼠進(jìn)行治療，顯示出能夠有效抑制形成阿爾茨海默病中最為明顯的蛋白質(zhì)聚集體（也就是β-淀粉樣斑塊）的過程。而在治療后期，不僅抑制了這一過程，而且淀粉樣蛋白斑塊的數(shù)量也顯著減少。PBA作為一種潛在的阿爾茨海默病治療方法，其優(yōu)點在于能夠輕松進(jìn)入大腦血流，并且已被美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療其他與阿爾茨海默病無關(guān)的代謝紊亂。這一發(fā)現(xiàn)為阿爾茨海默病的治療提供了新的思路和途徑，值得進(jìn)一步研究和探討。